人工智能（artificial intelligence，AI）一詞源于1956 年的達特茅斯會議[1]。隨后很快便與醫(yī)療行業(yè)結緣。1966 年，美國麻省理工學院（MIT）推出了最早的自然語言聊天機器人ELIZA，能夠模仿臨床治療中的心理醫(yī)生，與患者進行人機對話；1972 年，英國利茲大學研發(fā)的AAPHelp系統(tǒng)，能根據(jù)癥狀推斷可能產(chǎn)生患者腹部劇痛的原因；1974 年，美國匹茲堡大學研發(fā)的INTERNIST-I 系統(tǒng)，主要用于輔助診斷內(nèi)科復雜疾??；1976 年，美國斯坦福大學研發(fā)的MYCIN 系統(tǒng)，用于自動判斷患者所感染的細菌類別并提供相應的抗生素處方建議。盡管20 世紀80 年代，AI 遭遇寒冬；但在進入21 世紀以后，隨著算法、算力和大數(shù)據(jù)三要素齊聚，再次引爆AI 熱潮[2]。醫(yī)療作為最具挑戰(zhàn)的行業(yè)之一，正是AI技術和應用的制高點。從近幾年的文獻可以看出[3-5]，幾乎每種疾病都有其結合AI技術和應用的文章發(fā)表，如常見的腫瘤、眼部疾病、皮膚疾病、糖尿病、腎病、心腦血管疾病、神經(jīng)/ 精神相關疾病等。借助AI 加速挖掘這些醫(yī)學證據(jù)，主要來源于5 大類技術。（1）計算機視覺（computer vision，CV）。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network，CNN） 在AI 醫(yī)學影像方面有出色表現(xiàn)，如在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的AI 篩查[6]、皮膚癌/ 黑素瘤的AI診斷[7]、肺部電子計算機斷層掃描（CT）圖像的AI 識別[8]、基于腦部磁共振成像（MRI）的阿爾茨海默病AI 分類[9] 等方面應用。值得一提的是，CV 是此次AI 熱潮中的“弄潮兒”，AI 醫(yī)學影像也被行業(yè)內(nèi)人士認為是最有可能率先實現(xiàn)商業(yè)化的AI 醫(yī)療領域[2]。（2）自然語言處理（natural language processing，NLP）。如果說CV 是在近10年里縱向發(fā)展了各種不同的CNN 架構（從2012 年新鮮出爐不到10 層的AlexNet[10]到2015 年高達152 層的ResNet[11]），那么NLP 領域里最大的創(chuàng)新在于橫向提出了一套完整的方案去解決各種各樣的NLP任務，特別是2018 年提出的BERT[12] 模型在11 個NLP 任務上刷新了紀錄，可以做出問答、情感分析、命名實體識別、文檔聚類等任務。這些NLP 技術的發(fā)展無疑對富含文本數(shù)據(jù)的電子病歷（如病歷主訴、出院小結）帶來了新的價值，通過對醫(yī)療文本的分析和理解，可以構建疾病模型，以及提供AI 診療建議。（3）序列數(shù)據(jù)分析（sequential data analysis）。以患者為中心的醫(yī)療數(shù)據(jù)是對患者全生命周期的記錄，因此從時間維度建?；颊邤?shù)據(jù)，無論是長達多年的電子病歷或醫(yī)保記錄，還是數(shù)天內(nèi)在重癥監(jiān)護室（ICU）里的多維指標采集，都可以借助序列數(shù)據(jù)分析來構建復雜模型。特別是循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡（recurrent neural network，RNN），通過學習前面時間步而預測下一步事件的概率，因此常被用于AI 風險預測，如對糖尿病患者的慢性腎病預測[13]、對再入院的預測[14] 等。此外，信號相關的流數(shù)據(jù)也是序列數(shù)據(jù)分析的對象，如分析心電圖（ECG）檢測心律失常及其分類[15]，又如分析腦電圖（EEG）預測癲癇[16]，以及通過可穿戴式設備獲取姿態(tài)、步態(tài)數(shù)據(jù)流來預測帕金森病嚴重程度[17] 等。（4）圖神經(jīng)網(wǎng)絡（graph neural network,GNN）。2019 年GNN 在各種AI 大會上刷榜，由此可見GNN 技術在近2 年的熱度非常高。GNN 里的“圖”，即為計算機科學“圖論”中稱為“圖”的數(shù)據(jù)結構，最簡單的形式化表示就是其由結點（node）和邊（edge）組成。在很多應用場景中，我們常常見到這樣的“圖”結構，如社交網(wǎng)絡（人是結點而社交關系是邊）、電子購物（用戶和商品是結點而購買關系是邊）。聚焦醫(yī)療行業(yè)里，AI 藥物研發(fā)正在擁抱GNN 新技術[18]，如借助GNN 預測蛋白質- 蛋白質的相互作用、藥物- 藥物的相互作用，以及藥物- 靶標、藥物- 疾病、疾病- 蛋白質的相互作用，其中靶標是與某種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關的生物分子（如蛋白質和核酸），對這種生物分子進行干預，能夠治愈或緩解與其相關的疾病。（5）強化學習（reinforcement learning）。從2016 年阿爾法圍棋（AlphaGo）[19]以4 ∶ 1 的比分戰(zhàn)勝人類職業(yè)棋手，到2017 年AlphaGo Zero[20] 不再需要學習人類的棋譜，而是通過自我對弈提高棋力，其背后的深度強化學習算法備受業(yè)界關注。在醫(yī)療行業(yè)里，強化學習常被用于求解治療方案的最佳策略[21]，其中目標函數(shù)是最大化預后的短期或長期效果。此外，考慮到這類技術在棋類和游戲類中應用效果明顯，而在醫(yī)療領域，更為接近的醫(yī)療場景當屬AI 醫(yī)護機器人。如機器人輔助手術[22]（robotic-assisted surgery，RAS），通過感知環(huán)境狀態(tài)，學習外科醫(yī)生的動作和相應的獎賞函數(shù)，從而提供最優(yōu)的策略，增強RAS 的魯棒性和適應性。綜合上述AI 技術，在不同的落地場景中分別賦能AI 醫(yī)療重要的2P 角色（圖1）：AI 醫(yī)學影像助力醫(yī)生、AI 診療賦能患者。同時，圍繞這2 個角色，深度挖掘2D 概念：AI 風險預測理解疾病、AI 藥物研發(fā)挖掘藥物。不難看出，現(xiàn)行相對成熟的AI 技術（如CV 和NLP）已經(jīng)在不少應用場景中賦能予醫(yī)生和患者角色。而對于疾病和藥物，這些概念的研究本身就是亟待解決的科學論題，與之對應的AI 技術（序列數(shù)據(jù)分析和GNN）正分別在時間和空間上推出新算法。AI 無疑給醫(yī)療行業(yè)帶來了新技術、新應用，同時我們也逐漸意識到，AI 為醫(yī)療行業(yè)帶來了新問題、新挑戰(zhàn)。尤其是當我們把AI 在醫(yī)療行業(yè)的應用視為一種特殊的干預手段時，我們是否應該建立系統(tǒng)的方法來評價和監(jiān)管這些干預手段呢？這些AI 醫(yī)療技術和應用是否安全（safe）、有效（efficacy & effectiveness） 并值得信任（trustful）呢？類比于藥物，AI 醫(yī)療自身需要連續(xù)、長期且嚴格的研究，以產(chǎn)生科學有效的證據(jù)，這些證據(jù)可隨時間推移在不同人群中被驗證。不同于藥物，AI 醫(yī)療更需要與用戶（包括但不限于醫(yī)生和患者）互動，成為用戶可理解、可信任的干預手段，通過將AI 醫(yī)療集成到現(xiàn)有的臨床環(huán)境里，來收集和分析這些新證據(jù)。本文首先通過循證醫(yī)學的證據(jù)金字塔來看現(xiàn)有AI 醫(yī)療技術和應用的循證等級；然后從臨床試驗質量管理規(guī)范角度，討論AI 醫(yī)療的臨床試驗在不同階段該如何設計和評估；最后解讀最新的用于規(guī)范AI 臨床試驗報告的兩大指南[《人工智能干預試驗標準方案的推薦條目》（Standard Protocol Items:Recommendations for Interventional Trials-Artificial Intelligence,SPIRIT-AI）[23] 和《人工智能試驗報告統(tǒng)一標準》（Consolidated Standards of Reporting Trials-Artificial Intelligence,CONSORT-AI ）[24]]，也是首個AI 臨床試驗國際標準。循證醫(yī)學（evidence-based medicine）的證據(jù)金字塔的證據(jù)等級是自下向上逐漸升高（圖2）。其基本思想是從最基礎的證據(jù)出發(fā)，不斷地驗證、推論、強化，最終積累出可以定性的證據(jù)為臨床所依循。從這個角度來審視AI 醫(yī)療技術和應用，我們不難發(fā)現(xiàn)很多機構推出的AI 與醫(yī)生同臺PK[25]，其證據(jù)等級僅等同于專家經(jīng)驗。這往往是以新聞發(fā)表方式公布于世，但是這些并不是嚴謹?shù)呐R床研究結果。通過對醫(yī)學期刊的搜索發(fā)現(xiàn)，有數(shù)百篇病例報告均對AI 醫(yī)療技術和應用進行過專業(yè)的描述和分析，包括在多例病例中使用[26]。同時，這些病例報告也指出了AI 醫(yī)療技術和應用的缺點，如AI 模型在實際應用中往往達不到純實驗環(huán)境里的高性能?？紤]到AI 醫(yī)療技術和應用目前尚未大范圍使用，且鮮有回顧性病例對照研究結果?？梢灶A見的是，我們將對某些特定疾病結局的改善，由果尋因來觀察并檢驗AI 的使用是否與之存在著統(tǒng)計學上的關聯(lián)。我們通過檢索和分析，驚喜地發(fā)現(xiàn)數(shù)十項前瞻性隊列研究[27]，對于使用AI 的干預組和不使用AI 的對照組由因尋果，觀察驗證其是否在臨床結局上有差異。此外，有7 項隨機對照試驗[27] 正在開展，其中6 項來自中國。這些醫(yī)學證據(jù)逐步開始被系統(tǒng)評價[28]，并進行薈萃分析[29]。當然，我們也意識到現(xiàn)在絕大部分證據(jù)聚焦在AI 醫(yī)學影像的技術和應用。但是，我們相信并期待著基于循證醫(yī)學的方法論AI 和醫(yī)療的結合，以及各種技術和應用均將得到定性與定量的證據(jù)，最終被納入臨床實踐指南。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice, GCP）[30] 指出：“臨床試驗，指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗”。藥物臨床試驗分為Ⅰ ~ Ⅳ期，其中Ⅰ ~ Ⅲ期是上市前的臨床研究，而Ⅳ期是上市后的臨床研究。此外，還有臨床前研究和早期發(fā)現(xiàn)、發(fā)明階段研究（表1）。相比藥物研發(fā)的各個階段，AI 醫(yī)療的研發(fā)大多還停留在算法發(fā)現(xiàn)、發(fā)明和臨床前研究階段[31]。值得一提的是，AI 醫(yī)療大部分是數(shù)據(jù)驅動的學習算法，所以需要重點關注數(shù)據(jù)的因素，不能只停留在機器深度學習的算法層面指標（如AUC），需要更多地關注如實說明訓練時的數(shù)據(jù)質量問題（如數(shù)據(jù)缺失情況和數(shù)據(jù)異常情況等），以及訓練后的模型性能問題（如模型的可解釋性、偏差和漂移）。類比藥物說明書，一般包括以下內(nèi)容：藥品名稱、成份、性狀、適應證或者功能主治、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、規(guī)格、有效期、批準文號和生產(chǎn)企業(yè)等。在可預見的未來，將有AI 醫(yī)療說明書，包含AI 技術應用的數(shù)據(jù)適用性、安全性、有效性這些重要科學評價和結論，用以指導臨床的正確使用。此外，AI 醫(yī)療的目標是賦能用戶（其中用戶可以是醫(yī)生、患者、臨床研究者等），所以在復雜度高且響應度強的醫(yī)療行業(yè)，AI 醫(yī)療的技術和應用需要有專業(yè)的系統(tǒng)設計和量化評估。如互聯(lián)網(wǎng)公司常用A/B 測試對產(chǎn)品功能及內(nèi)容的優(yōu)化迭代，AI 醫(yī)療在評估用戶體驗和系統(tǒng)帶來的價值時，也可以借助這樣的方法，提高用戶滿意度。2020 年9 月《自然醫(yī)學》雜志推出了一系列文章，包括1 篇社論（editorial）呼吁對于AI 的使用制訂臨床試驗指南[32]，1 篇專家評論（comment）建議規(guī)范基于AI 的臨床試驗[27]，以及2 篇共識聲明（consensus statement）介紹了兩大指南SPIRIT-AI[23] 和CONSORT-AI[24]， 用以規(guī)范AI 醫(yī)療的臨床試驗設計和匯報。其中，SPIRIT-AI 是《干預試驗標準方案的推薦條目》（Standard Protocol Items:Recommendations for Interventional Trials,SPIRIT）對于AI 模塊的擴展；CONSORTAI是《試驗報告統(tǒng)一標準》（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）對于AI 模塊的擴展。簡而言之，如果臨床干預涉及AI 技術和應用，那么建議參考SPIRIT-AI，而相應的涉及統(tǒng)一標準建議參考CONSORT-AI。具體而言，SPIRIT-AI 在現(xiàn)有的2013年版基礎上新增15 項，其中3 項是在原有清單上進行細化，另外12 項是在原有清單上進行擴展；CONSORT-AI 則在現(xiàn)有的2010 年版上新增14 項，這些新增項對于AI 干預的報告尤為重要。經(jīng)比較后不難發(fā)現(xiàn)，CONSORT-AI 的14 項幾乎全在SPIRIT-AI 中，而SPIRIT-AI 僅多了1項對于AI 干預已有相關的臨床證據(jù)，需要在背景和原理章節(jié)中進行介紹和描述。本文對AI 新增項進行了解讀 [23-24]（表2）。AI 醫(yī)療的臨床試驗才剛剛起步，國內(nèi)外產(chǎn)學研多方也在共同努力推進。除了科研機構引領并監(jiān)管AI 醫(yī)療的臨床試驗，產(chǎn)品部門也需盡快落實這些指南新增項，以便在AI 醫(yī)療的臨床試驗過程中能更有效地進行數(shù)據(jù)收集、管理和分析。如IBM?Clinical Development[33] 提供的臨床試驗解決方案，正在探索及支持AI 醫(yī)療的臨床試驗。2017 年國務院印發(fā)《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》，該規(guī)劃提出了2020 年、2025 年、2030 年的戰(zhàn)略目標，醫(yī)療作為其中一個重要的應用領域受到了極高的重視。在這短短3 年里，人們已經(jīng)驚喜地看到了很多AI 與醫(yī)療結合的試用和試點。2020 年，我們展望未來，產(chǎn)學研相結合，能夠更健康、更長遠地發(fā)展。讓AI 醫(yī)療在前進的道路上有望有證可循、有據(jù)可依。梅婧，博士，IBM 中國研究院，高級研究員。專業(yè)方向：人工智能醫(yī)療楊曉棟，碩士，IBM Watson Health，業(yè)務拓展總監(jiān)。專業(yè)方向：數(shù)字化時代的智慧醫(yī)療李少春，碩士，IBM Watson Health，大中華區(qū)總經(jīng)理。專業(yè)方向：數(shù)字化時代的智慧醫(yī)療
