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了解疾病、藥物、基因、生物通路等實體間的相互作用關(guān)系是采用智能方法進行藥物初步篩選的關(guān)鍵。對于相互作用關(guān)系的預(yù)測問題，一種常用的方法是對涉及多種生物醫(yī)學(xué)實體的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進行系統(tǒng)性地分析。近年來，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成為關(guān)系預(yù)測領(lǐng)域的熱門研究方向。然而，生物相互作用網(wǎng)絡(luò)固有的異構(gòu)復(fù)雜性和海量的數(shù)據(jù)提出了巨大的挑戰(zhàn)。本文旨在開發(fā)一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的模型，該模型能夠從交互網(wǎng)絡(luò)中學(xué)習(xí)潛在的信息并做出較為準確的預(yù)測。

作者開發(fā)了BioNet，通過整合與化合物、基因、生物通路和疾病相關(guān)的數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了一個大規(guī)模的異質(zhì)生物相互作用網(wǎng)絡(luò)，并基于編碼器-解碼器架構(gòu)提出了一種深度圖卷積網(wǎng)絡(luò)模型。該模型利用圖卷積編碼器從子圖中學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的嵌入表示，并采用張量分解解碼器計算化合物-基因相互作用的概率；同時，為了解決大規(guī)模圖模型訓(xùn)練的效率問題，開發(fā)對應(yīng)的并行策略，有效加速了模型的計算過程并提升了模型的可擴展性。最后，利用BioNet預(yù)測與中風(fēng)和癌癥相關(guān)的化合物-基因相互作用，并通過查找文獻和對比相關(guān)實驗數(shù)據(jù)的方式證明了結(jié)果的可靠性。很有意思的是，課題組利用BioNet進行了針對新冠關(guān)鍵靶標的智能藥物推薦，得到的結(jié)果與基于分子動力學(xué)模擬的方法得到的結(jié)果在較大程度上可以互相印證（課題組2021年基于天河新一代超級計算機完成的“基于自由能微擾-絕對結(jié)合自由能方法的大規(guī)模新冠藥物虛擬篩選”工作入圍了2021年度的戈登貝爾新冠特別獎）。這也啟發(fā)我們更多地去探索HPC和AI混合驅(qū)動的藥物篩選方法，在保證篩選命中率的同時，盡可能地利用已有知識和智能算法提升整體計算效能。

利用大規(guī)模生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了六個二元關(guān)系子圖（CC-graph、GG-graph、CP-graph、GP-graph、CD-graph、GD-graph）和一個多元關(guān)系子圖（CG-graph）。然后，將這些子圖重新整合為三個組合圖：① CGP 圖、② CGD 圖和 ③ CGPD 圖。

表1 集成的多類型交互圖的統(tǒng)計和數(shù)據(jù)來源

圖1  每個網(wǎng)絡(luò)中包含關(guān)系類型

圖2  BioNet 的整體架構(gòu)：

網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建→圖表示→圖卷積編碼器→目標節(jié)點嵌入→張量分解解碼器→交互預(yù)測

圖3  跨GPU 節(jié)點的訓(xùn)練數(shù)據(jù)分布方案

訓(xùn)練過程中的計算量主要由連接邊的數(shù)量決定。本文將訓(xùn)練負載拆分為多個批次，從而實現(xiàn)跨多個GPU的高效并行計算。每個GPU都維護一個BioNet模型的副本。在每次傳遞中，梯度融合（Gradient All-Reduce）與梯度計算（Gradient Computation）通過并行的方式對模型參數(shù)進行更新。每個GPU上的模型結(jié)果是相同的，因為每個GPU都以相同的副本開始，并且由于梯度融合操作，所有GPU上的權(quán)重更新都是相同的。BioNet支持識別多種相互作用類型，每種相互作用類型都有不同數(shù)量的訓(xùn)練樣本。在將訓(xùn)練負載分攤到不同GPU時，需要確保：(1) 分配給每個GPU的整體工作負載需要大致平衡；(2) 分配給每個GPU的特定關(guān)系類型的工作負載需要均勻分布。訓(xùn)練數(shù)據(jù)的分布方案如圖3所示。代表化合物和基因之間不同類型的關(guān)系。

BioNet在CGP、CGD和CGPD三個數(shù)據(jù)集上的所有性能指標（包AUROC、AUPRC和AP@20）的表現(xiàn)優(yōu)于其他方法。與基于GCN的模型相比，BioNet-CGP在AUROC上比GCN-Total提高了12.5%，在AUPRC上提高了17.1%，在AP@20上提高了31.5%。這說明使用二元關(guān)系子圖進行預(yù)訓(xùn)練可以為節(jié)點嵌入學(xué)習(xí)提供有價值的信息。在訓(xùn)練過程中，BioNet與CGINet相比更均勻地訓(xùn)練每種類型的關(guān)系，從而解決了因每種類型的CG對數(shù)量不平衡而導(dǎo)致的一些分類錯誤。

評估了BioNet使用不同數(shù)量V100 GPU的并行處理性能。圖4顯示了使用不同數(shù)量的GPU訓(xùn)練BioNet-CGP、BioNet-CGD和BioNet-CGPD所花費的時間。隨著GPU 數(shù)量的增加，時間成本顯著降低。例如，當(dāng)使用相同大小的數(shù)據(jù)集（BioNet-CGP）時，BioNet并行模型單個Epoch的計算時間減少了近7個小時。16個GPU計算時的并行效率為：

圖4 不同數(shù)量GPU下的時間開銷

新型冠狀病毒的刺突蛋白位于病毒表面，通過與宿主細胞的ACE2受體結(jié)合侵入并感染宿主。課題組利用BioNet預(yù)測相關(guān)的相互作用。打分靠前的相關(guān)預(yù)測可整理如圖5所示。

圖5 面向新冠關(guān)鍵靶標的智能藥物篩選部分結(jié)果

圖5中所列結(jié)果是采用BioNet預(yù)測得到的相關(guān)藥物。其中坎地沙坦酯（Candesartan cilexetil）、雙嘧達莫（Dipyridamole）、茚地那韋（Indinavir）等已通過基于分子動力學(xué)模擬的的虛擬篩選方法和濕實驗得到驗證，確認是針對 SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro)的有效抑制劑。特別是，已有臨床實驗證明，常用的抗血栓藥物雙嘧達莫證明是治療 COVID-19 重癥患者的有效輔助藥物。